一、
英姐53歲。
剛過了2019年的元旦不久，英姐出現了腹疼、便血癥狀。
1月28日，英姐到醫院做了胃鏡，看到了病變，但是性質不能確定，活檢的病理結果認為胃粘膜有中度淺表性胃炎，但是沒有潰瘍。也沒有幽門螺旋桿菌感染。
其他的常規檢查基本看不出什麼問題。除了便血會有的便隱血，便常規的其他指標都正常。凝血功能正常，常見的病毒感染檢查都是陰性，腫瘤標記物檢查正常，血常規也基本正常。
英姐煩死了這些檢查，查半天查不出什麼。真不如大街上花幾塊錢問一個算命的：我到底是怎麼回事？
但這又有什麼辦法呢？如果算命的真能算得準，他們也就不用在大街上討生活了。
三天后，英姐做了腸鏡檢查，在結腸肝曲部可以看到菜花樣腫物，大小3.5x4.0cm, 經活檢病理鑒定為中分化腺癌。此外，結腸還有多發性息肉，鑒定為腺瘤性息肉。
又過了兩天，英姐做了腹部MRI。在胃底體交界處，發現胃體壁擴散性不均勻增厚，很有可能是惡性病變。
這一年的春節，是2月5日。在英姐所度過的50多個春節中，這是最難的一個。春節的空氣里到處飄揚著恭喜發財的聲音，但是對于英姐來說，她只想搞清楚自己的病情到底是什麼狀況？是否有什麼有效的治療方案？
2月15日，在春節結束之后，英姐到醫院進行了胃腫塊和腹壁結節活檢，并放置了腹腔熱灌注引流管。術中發現，腫瘤已經在腹腔中廣泛擴散轉移，腹壁膈肌面及橫結腸處可見多發轉移結節。
根據術后的病理鑒定結果，胃壁結節為低分化腺癌，腹壁結節為轉移性低分化腺癌，應該是胃癌轉移所致。
胃壁和腹壁結節的免疫組化染色結果分別是：
胃壁結節：CK‑Pan(+)， EMA (+), P53 (+)， LCA (‑) ，MUC5AC (+) ，MUC‑6(+)， Ki67（20%＋）；腹壁結節： CK‑Pan(+)， EMA (+), P53 (+) ，WT1 (‑) ，LCA (‑) ，MUC5AC (+) ，MUC‑6 (‑) ，Ki67 (10%+)。有人看到這個病理檢查結果，會問：你是猴子派來搞笑的吧？這些結果誰看得懂啊？
說對了，病理檢查在國內長期以來就是個笑話，患者看不懂可以理解，有的醫生也看不懂！因為看不懂，所以不重視，然后質量也下降，進入惡性循環了。
在美國，病理檢查的結果非常重要，不但用來確認是否是癌，是原位癌還是轉移癌，關鍵很多治療都是根據病理報告進行的。
回到英姐的這個免疫組化結果，看著很熱鬧，但是有重要的指標沒有查，這里留下一個梗，我們后面會說。
至此，英姐的正式診斷為：
胃惡性腫瘤（低分化腺癌并腹腔廣泛轉移）結腸癌（肝曲，中分化腺癌）2月18日，當別人開始準備鬧元宵的時候，英姐開始了化療。
圖片來源：Image by lizhi zhong from Pixabay
醫院給英姐準備的是腹腔內熱灌注化療（HIPEC），這是一種將濃縮、較高溫度的化療藥物直接灌注入腹腔的治療方式，灌注藥物的溫度一般是42.8°C ～ 43.8°C。英姐使用的化療藥物為順鉑、多西他賽。除了HIPEC局部化療，英姐也使用了5-氟尿嘧啶，進行系統化療。
別人鬧元宵，吃的是熱騰騰的湯圓；英姐是直接灌注熱騰騰的化療藥物。
別人鬧元宵，要猜燈謎；英姐要猜的謎是：這治療到底有沒有效？
2月22日，熱灌注化療結束，腹腔熱灌注管撥出。幸好，在化療期間，除了輕微乏力、頭暈，英姐沒有特殊不適。
英姐的體力狀況（ECOG）評分為一分，也就是能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。
二、
對目前的治療信心不足的英姐，想知道是否還有更好的辦法？
都說美國的癌癥治療效果好，但是去美國治療也不太現實。一個偶然的機會，英姐聽說可以通過國際醫療機構 MORE Health (愛醫傳遞)，獲得美國醫生的診療建議。
通過進一步了解，英姐覺著這是一家可靠的機構，辦事都很認真，國外簽約的也是一流醫院正規的醫生，不但可以提供第二診療建議，如果真需要國外才有的新藥，醫生也可以開處方購買。英姐覺得可以先聽聽美國醫生的意見。
愛醫傳遞聯系到的是美國印第安納大學 (IU) 醫學院的腫瘤學教授 O'Neil 博士，他也是該醫學院 Simon 癌癥中心的胃腸癌研究項目的主任，專長就是胃腸道癌癥。
看了病歷以及基因檢查的結果之后，O'Neil博士認為英姐的治療前景是不錯的。
之前，英姐同時做了腫瘤組織和血液樣品的基因檢查，兩份報告基本一致，都查到了19個基因的21個突變，雖然目前尚未有正式的靶向治療辦法，但已經有一些臨床試驗在展開，針對其中的FGFR3、FLT3、POLE等突變。
比如有一個泛 FGFR 的靶向藥物 Erdafitinib, 對攜帶FGFR突變的尿路上皮細胞癌患者進行治療后，客觀緩解率達42%[1]。
又比如目前有一個二期臨床試驗，治療對象是攜帶POLE突變的實體瘤癌癥患者，治療使用的是PD-1抗體O藥，進行免疫治療 [2]。
除了查到發生突變的基因，在英姐的癌組織檢查結果中，還有一個重要的指標，是“腫瘤突變負荷”（TMB），數值是10.00 Muts/Mb， 也就是每一百萬個堿基對，就有10個基因突變。這個基因突變率，算是比較高的。
為什麼基因突變越多，反而會對免疫治療效果越好呢？難道不是基因突變導致了癌癥嗎？很多人想不通。
但是，世間的事情就是這樣，很多事物實際的價值，并不是按設計的劇本演繹。
比如說，古人用來陪葬的物件，本來是給逝去的人到另外一個世界使用，但是如果被考古發現出來，其實際價值就是幫助現代的人了解古人的生活方式。
基因突變也是一樣，本來突變越多，就有更多的機會產生導致癌癥的癌基因。但是，對于像英姐這樣的患者來說，癌癥已經產生了，沒有可以穿越回去的月光寶盒，也沒有辦法改變什麼，治療才是重點。
也正是因為突變多，癌細胞產生的癌新抗原就多，這些抗原與人體本來就有的正常抗原不太一樣，更容易被免疫系統所識別，并產生針對這些抗原的免疫力；而一但使用PD－1抗體等免疫治療藥物之后，患者針對這些癌新抗原的免疫力獲得增強，對癌細胞的打擊就會更有力，治療效果自然就更好。
正是因為看到了這個TMB的結果，O'Neil博士認為，英姐目前應該做的治療，是用PD-1抗體O藥，同時聯合化療（奧沙利鉑 ＋ 5-氟尿嘧啶），而不是腹腔內熱灌注化療（HIPEC）。
三、
為什麼O'Neil博士會這樣建議呢？
治療，是爭分奪秒跟癌癥病情搶奪患者生的希望。一個合理的治療，不只是希望看到療效，也是希望在目前條件下獲得最大可能的療效。
我們來捋一捋O'Neil博士的思路。
首先，作為一種局部治療，HIPEC的治療效是有限的，只適用于癌細胞尚未遠端轉移的情況[3]。
即便轉移灶都在腹腔，根據國外的治療經驗，一般是腹膜轉移灶指數比較低的患者，才容易獲益于HIPEC。這轉移灶指數，不只計算轉移灶的大小，也計算轉移灶的數目。
對于英姐來說，胃癌已經發生了轉移，而且已經發現了大量腹膜轉移灶，在這種情況下接受HIPEC效果就不佳了，系統性化療是更好的選擇，也就是通過靜脈注射的方式給藥，讓化療藥能進入血液循環，輸送到全身組織。
其次，化療也不是治療胃癌最有效的方法。目前最能帶來希望的治療，是癌癥免疫治療。而且正如前面所述，英姐應該屬于對免疫治療應答比較好的那類人。
2018年，美國免疫學家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物學家本庶佑（Tasuku Honjo），因為對癌癥免疫治療的研究獲得了諾貝爾生理學及醫學獎。到目前為止，針對PD－1或PD－L1的癌癥免疫治療，在美國已經有六款藥物，在中國也有兩款國產的PD－1單抗獲得了正式批準。但是，這些藥物獲得批準的適應癥不太一樣。
2017年，PD－1抗體O藥在日本獲得批準，用于治療對化療產生耐藥的胃癌。讓O藥獲得批準的數據，來自一個名為ATTRACTION-2的III期臨床試驗，治療對象是無法手術，或者是已經復發的胃癌患者，之前至少已經接受了兩線化療。當然，這些患者的情況比英姐更嚴重，但是O藥能夠把死亡風險減少37%，讓患者的總生存期（OS）有所提高 [4]。
不過并不是所有使用O藥的患者，都能獲得杠杠的治療效果。對患者的分析發現，如果基因突變比較多，比如說像英姐TMB高這樣的情況，O藥的治療效果就比較好，客觀觀緩率可以達到31%。相比之下，整體上O藥對胃癌的客觀緩解率只有19% [5]。
此外，英姐攜帶有POLE基因突變，這個POLE到底是干什麼的呢？它是DNA聚合酶的一個催化亞基，具有3'→5'核酸外切酶活性，在DNA復制和校正中具有重要作用。如果這個基因發生突變，DNA復制過程中的校正功能就會有缺陷，會有更多基因發生突變，TMB值也就會高，也會有更多的癌新抗原。
總之，目前認為，攜帶POLE基因突變的實體瘤患者，使用O藥的效果可能更好。前面也提到過，目前有臨床試驗正在驗證這個理論。
總結一下，英姐的TMB比較高，O藥治療的效果就會比較好；而英姐攜帶POLE基因突變，進一步增加了O藥顯效的可能性。這就相當于給PD－1抗體藥的療效上了雙保險。
感覺要是不幸得了癌癥，最好就是讓暴風雨來得更猛烈一點，讓突變更多一些，這樣可以為免疫治療的效果多上幾層保險。
但是，對于胃癌來說，如果只是靠一個O藥，效果可能還是不夠好。
在美國，K藥也被批準了用于治療胃癌，但是患者需要有PD－L1表達。如果胃癌患者化療二線之后復發，只是單獨使用K藥來治療，即便是有PD－L1表達，客觀緩解率也只有13%。
有什麼辦法可以提高藥效呢？從一些早期臨床的試驗結果可以看出，如果PD－1抗體聯合化療進行治療，客觀緩解率可以大大提高。
比如說，根據2019年ASCO－GI會議的報道，百濟神州的PD-1抗體替雷利珠單抗聯合化療（奧沙利鉑＋卡培他濱），對進展期胃癌患者進行一線治療后，客觀緩解率達到了46.7%[6]。關鍵的一點是，這個臨床試驗沒有對患者挑挑揀揀，沒有只揀軟柿子，不管患者是否PD－L1表達，不管基因突變多不多，都可以入組治療。
感覺如果是突變多的患者，客觀緩解率還會更高！
這個治療使用藥物的具體劑量為：
替雷利珠： 200mg，IV Q3W；奧沙利鉑：130mg / m 2 ，IV Q3W，最多6個周期；卡培他濱：1000mg / m 2 ，第1-14天BID，然后Q3W。四、
前面說的都是胃癌的治療，大家看到這，可能會有一個疑問：結腸癌的問題怎麼解決？
在美國，O藥也獲得了批準，用于結直腸癌二線治療，不過需要達到兩個指標：“錯配修復缺陷”（dMMR）和“微衛星高度不穩定”（MSI-H）。這兩個指標，和TMB一樣，反映的都是患者體內基因突變的增多。
有研究發現，在結直腸癌中，MSI-H和TMB是正相關的，99.7%的MSI-H患者，TMB都很高。但是TMB指標可以作為TMB的補充，因為有很少一些患者，其實基因突變已經比較多了，TMB已經達標，但是沒有達到MSI-H，如果使用免疫治療，可能還是會有很好的效果 [7]。
比如一名45歲的白人女性，診斷為III期直腸癌，但是屬于微衛星穩定性（MSS）。在初始治療之后，她出現了復發，但拒絕進行補救手術或放化療。 根據手術樣本的基因檢查結果來看，她的TMB很高，有14個mut / Mb。于是，她開始超適應癥使用O藥治療，結果獲得了完全緩解。
解釋一下，完全緩解就是癌癥基本完全消失了。報道中的這個患者，使用內窺鏡檢查，根本沒有發現有任何腫瘤的蹤跡。
更重要的是，完全緩解至少持續了18個月[7]。
什麼叫至少18個月？意思就是到提交文章的時間，患者仍然保持著“無癌”狀態！估計研究者本來也希望完全緩解的時間更長一點，但是等不及了，必須要發表論文，只能先就此打住。
英姐的TMB檢查結果來自胃癌組織，因為結腸癌的樣品沒有進行檢查，嚴格來說并不清楚腸癌是否也是TMB較高。但是，因為血液樣本基因檢查結果跟胃癌組織樣品基本一致，可以推測胃癌的基因型是主要的，結腸癌的結果也非常可能是一致的。
再說呢，英姐攜帶有 POLE基因突變，這也預示著對O藥效果可能比較好。說到POLE，就不得不提一下浙江省腫瘤醫院和至本醫療的一個聯合研究，他們發現在中國的結直腸癌患者中，POLE基因突變的頻率為6.5%，遠遠高于西方國家的患者[8]，因此，國人有可能有更多機會受益于癌癥免疫治療。
所以，英姐如果使用O藥，不但可以治療胃癌，也可以治療結腸癌，妥妥的一石二鳥！
五、
O'Neil博士推薦的PD-1單抗聯合化療，單抗使用的O藥，化療是奧沙利鉑 ＋ 5-氟尿嘧啶，具體建議是這樣的：
奧沙利鉑： 85mg / m 2 ，Q2W； 5-氟尿嘧啶：靜滴，2200mg / m 2 /48小時，Q2W；O藥（納武單抗）：240mg, Q2W。O'Neil博士認為，至少需要進行四個周期的治療，然后重復進行液體活檢和CT檢查。
因為目前已經出現了腹腔轉移，沒有必要貿然進行手術，首選應該是化療、免疫治療這樣的系統治療，才能更好地控制整體的疾病發展。
如果在系統治療后，腹腔轉移灶消失了，同時又沒有出現新的轉移灶，則可以考慮減積手術甚至根治手術。
對于之前的檢查，O'Neil博士也提出了一個疑問：在免疫組化結果中，沒有看到HER2和 PD-L1 的檢查結果。
PD-L1是為了判斷是否會從免疫治療獲益，雖然這個檢查應該做，但是因為有基因突變檢查，PD-L1的數據已經不太重要了。
但是HER2的數據卻很重要，這是一個胃癌的靶向治療靶點，如果是HER2陽性，可以使用抗HER2抗體赫賽汀來進行靶向治療。
在2019年ASCO－GI會議上，也發表過一個臨床試驗結果：PD－1抗體K藥 ＋赫賽汀+奧沙利鉑＋卡培他濱，對HER2陽性進展期胃癌進行一線治療，客觀緩解率達到了83%！
所以，如果英姐查出是HER2陽性，需要及時更新治療方案，加入赫賽汀治療，以獲得更好的治療效果。
除此之外，O'Neil博士還建議英姐每天進行30分鐘的輕負荷運動，同時補充高蛋白飲食。
六、
回想一下英姐的病情，在一開始的時候，英姐只是有便血的情況，其他檢查基本都正常。如果英姐對便血不重視，病情就會拖得更嚴重。
所以，每一個看到這個病例的人，一定要記住：重視便血！如果出現這情況，一定要到醫院進行檢查，及時排除胃腸道或者其他腫瘤的可能性。
對于后續的治療，英姐對O'Neil博士的第二診療建議很滿意，與主治醫生商議后，基本依從了O'Neil博士的建議，只是對O藥的劑量做出了調整，使用了比較適合中國人的劑量（180毫克）。
希望英姐治療順利。
希望英姐的下一個春節，可以愉快度過。
(圖片來源：Image by Annette Meyer from Pixabay）
參考文獻：
1. Siefker-Radtke, A.O., et al., First results from the primary analysispopulation of the phase 2 study of erdafitinib (ERDA; JNJ-42756493) in patients(pts) with metastatic or unresectable urothelial carcinoma (mUC) and FGFRalterations (FGFRalt). 2018, American Society of Clinical Oncology.
2. Rizvi,N., et al., Abstract B207:Nivolumab+/-Ipilimumab in patients with hypermutated cancers detected in blood:NIMBLE. 2019, AACR.
3. Desiderio,J., et al., The 30-year experience-Ameta-analysis of randomised and high-quality non-randomised studies ofhyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment of gastriccancer. European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 2017. 79: p. 1-14.
4. Kang,Y.K., et al., Nivolumab in patients withadvanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, orintolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12,ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet, 2017. 390(10111): p.2461-2471.
5. Mishima,S., et al., Clinicopathological andmolecular features of responders to nivolumab for patients with advancedgastric cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019. 7(1): p. 24.
6. Bai,Y.-X., et al., Tislelizumab incombination with chemotherapy in Chinese patients with advanced gastric orgastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Results from one cohort of an ongoingphase 2 study. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(4_suppl): p. 11-11.
7. Fabrizio,D.A., et al., Beyond microsatellitetesting: assessment of tumor mutational burden identifies subsets of colorectalcancer who may respond to immune checkpoint inhibition. J GastrointestOncol, 2018. 9(4): p. 610-617.
8. Chen,Y., et al., High incidence of POLE mutations in Chinese colorectal cancer patients identified by comprehensive genomic profiling . CancerResearch, 2018. 78(13 Supplement):p. 4335.
（作者：張洪濤，筆名“一節生姜”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。為保護隱私，本文患者名使用了馬甲。本文純屬科普，若有具體病情，請找靠譜的醫生診斷。）
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