歷史記載貞觀八年，長孫皇后陪同太宗在九成宮避暑期間，身染重疾，后來不治身亡。
縱觀長孫皇后這傳奇的一生，實在讓人欽佩。他作為唐朝時期最有影響力的女人，去世的原因讓人感到惋惜。
從遺傳論來講，其實就是說長孫皇后的家族基因中包含這種慢性疾病，遺傳論的支持者所列舉的證據就是，長孫皇后的母親高氏是因病早逝，長孫子女中長樂公主、晉陽公主也是早逝。
可后來還有人說是因為長孫皇后生育的子嗣太多，導致身體透支，落下了病癥。生完孩子的女人怕極熱跟極冷，長孫皇后在夏季的時候身染重疾可能就是因為這個原因。
當時長孫皇后身染重疾，皇太子請求大赦并度人入道，唐太宗立即應允，卻遭到長孫皇后的堅決反對，因為長孫皇后一生勤儉節約，鋪張浪費不是她的作風。無奈唐太宗只好請普光寺法師曇藏入宮為妻子祈福，后來長孫皇后的病情有些許好轉，可最終還是沒逃過這一命運。
十年六月，長孫皇后崩逝于太極宮立政殿，終年36歲。太宗悲傷不已，遵從皇后遺愿，營山為陵，就是昭陵，太宗再也沒立過皇后。
