嬴政掌握政權后，將嫪毐處死，本無心殺呂不韋，將他趕回了河南。可這過程中呂不韋蓄勢待發，又暗中勾結。嬴政命他一家遷去巴蜀一地，他感到無望，自知命不久矣，才服毒自盡。
呂不韋回到封邑后，門客絡繹不絕，此舉也招致了秦王嬴政的怨恨，因為他這個王位來之不易，自然是憂心忡忡，戰戰兢兢。
他擔心呂不韋會聯合他人謀反。于是嬴政給呂不韋寫了一封信，信中說：“君何功于秦？秦封君河南，食十萬戶；君何親于秦？號稱仲父。其與家屬遷徙于蜀！”這封信徹底阻斷了呂不韋的前途，也讓這個傳奇商人的一生，劃上了句號。
當時呂不韋年紀是57歲，在那時已經是高齡了。呂不韋走完了他生命中最輝煌的時刻，生命對于他而言只是時間而非成就。他從商人轉為政治，已經是很成功了，只不過他生在亂世，只能做一個梟雄。
如果自己不自盡的話，可能結局會更加悲慘。進一步來說，對于呂不韋之死，也是秦國權力之爭的結果。而且他也沒有做錯太多，還輔佐了兩位君王，他續寫了秦國的歷史，為秦始皇統一六國奠定了基礎，這是最大的功勞。
