關于明世宗的死在歷史上有爭議，一種說法是他病死的，另一種說法是他因為吞食大量的丹藥中毒而亡。
明世宗剛即位的時候也是一位勵精圖治的好皇帝，國家被他治理的井井有條，不僅減輕了賦稅，還平定了前來進犯的倭寇，可以說是非常厲害了。但是到了晚年時期他就有些腐敗了，因為信奉道教，非常迷戀長生不老，在宮中招攬了不少的道士，一心想讓他們幫助自己研究長生不老之藥，對于朝政不是很上心。
但是世界上并沒有長生不老之藥的存在，可當時他并不知道，因此被世俗的一切沖昏了頭腦，一味的吃一些含有砒霜，水銀，雄黃，朱砂的丹藥，以為這樣就能長生了，但是萬萬沒想到吃完以后身體日漸消瘦，最終走向了死亡。他死的時候年僅60歲，如果他不這樣做的話，或許壽命還能長一些。
還有一些史書上說明世宗幾十年不上朝，寵信“青詞宰相”嚴嵩，奸人當道，導致國家衰敗，其實這種說法有失公允。雖然二十幾年不上朝是真的，但不上朝并不代表他不管政事，在此期間他還曾批閱過大量的奏折，國家大事還是由他說了算，所以并沒有誤國。
