醫脈通導讀REST-IT研究顯示，相比于安慰劑，唑吡坦控釋劑型（CR）可以更有效地改善伴失眠及自殺觀念的門診抑郁癥患者的睡眠，且主要受益者是基線失眠嚴重的患者。此外，盡管使用S
醫脈通導讀
REST-IT研究顯示，相比于安慰劑，唑吡坦控釋劑型（CR）可以更有效地改善伴失眠及自殺觀念的門診抑郁癥患者的睡眠，且主要受益者是基線失眠嚴重的患者。
此外，盡管使用SSI評估自殺觀念時，唑吡坦CR相比于安慰劑未能顯著減輕患者的自殺觀念，但在使用C-SSRS時，研究得到了陽性結果，且同樣是嚴重失眠患者獲益更顯著。
并非所有使用SSRI的門診抑郁癥患者都需要聯用助眠藥物。然而，若短期、少量使用助眠藥，不僅失眠癥狀有望更好地改善，自殺觀念的減輕也可能更迅速，尤其是那些失眠相當嚴重的患者。
在精神科臨床摸爬滾打多年的醫護人員往往會有一個直觀的印象——那些「睡不好覺」的抑郁患者自殺風險特別高。事實上，的確有大量研究顯示，失眠是自殺觀念、自殺行為及自殺死亡的高危因素。然而，針對性地使用助眠藥（如唑吡坦）治療失眠，能否真正降低抑郁癥患者的自殺風險，目前尚無隨機對照研究進行探討。
證據顯示，相比于無自殺未遂者，自殺未遂者常存在解決人際問題能力的下降，以及注意、工作記憶、執行功能的受損，而這些問題有望通過改善睡眠加以解決。然而另一方面，鎮靜助眠藥自身即與自殺風險的升高顯著相關。因此，助眠藥物對失眠抑郁患者自殺觀念的凈效應有待進一步分析。
研究簡介
為評估唑吡坦控釋劑（CR）能否減輕伴有失眠的門診抑郁癥患者的自殺觀念，美國奧古斯塔大學喬治亞醫學院William V. McCall及其合作者開展了一項名為「通過治療失眠減輕自殺觀念」（REST-IT）的隨機對照研究。該研究于9月20日發表于《美國精神病學雜志》（AJP, 影響因子 13.655）。
REST-IT研究是一項為期8周的多中心隨機雙盲平行組安慰劑對照研究。入組于2012年11月啟動，受試者均為伴有失眠及自殺觀念的抑郁癥門診患者，年齡18-65歲，過去至少一周（氟西汀要求≥4周）未使用任何精神藥物，基線24項HAMD總分≥20，失眠嚴重程度指數（ISI）總分＞7，MMSE≥24，自殺觀念量表（SSI）總分≥3，但當前無自殺計劃或企圖，體現在哥倫比亞自殺嚴重度評定量表（C-SSRS）自殺觀念維度得分≤3。排除標準包括罹患精神分裂癥、酒藥濫用等。
這些受試者被隨機分入唑吡坦CR組或安慰劑組。為期8周的治療中：
▲ 抑郁方面，使用SSRI開放標簽治療抑郁；默認使用氟西汀20mg/d，但如果受試者個人有強烈的偏好，則可使用舍曲林50mg/d或西酞普蘭20mg/d。若受試者治療4周后HAMD總分仍＞15，現有SSRI劑量可加倍。
▲ 失眠方面，受試者分別于睡前使用12.5mg唑吡坦CR或安慰劑。然而，入組期間出現了一個插曲：2013年2月，FDA發布指導意見，指出女性使用唑吡坦CR的起始劑量不應超過6.25mg；此后入組的受試者也遵循了這一規定，首先使用6.25mg，若治療1周后失眠改善不顯著，再加量至12.5mg。
研究者在隨機化1、2、4、6、8周后對患者進行了評估，主要觀察指標為患者的自殺觀念強度，優先使用SSI評估，隨后基于C-SSRS評估。SSI為自評量表，共19道題，得分范圍0-38，分數越高提示自殺觀念更嚴重，得分≥3即提示20年內自殺風險升高5倍以上（HR 6.6）。C-SSRS為他評自殺量表，自殺觀念強度條目得分范圍1-5，5分提示患者存在自殺計劃或企圖。
研究次要轉歸包括睡眠參數、抑郁嚴重度、無望感、健康相關生活質量、不良事件等。具體研究設計及統計學方法詳見原文。
研究結果
共有103名受試者接受了隨機化分組，唑吡坦CR組及安慰劑組分別為51人和52人；女性64人，平均年齡40.5歲；使用氟西汀、舍曲林、西酞普蘭的受試者分別為95人、3人及5人。
基線時，共病廣泛性焦慮障礙及創傷后應激障礙的受試者比例分別為40%和28%。受試者的抑郁及失眠嚴重度總體較高。
失眠改善
圖2 ISI得分的組間差異；紅：唑吡坦CR；藍：安慰劑（McCall WV,et al. 2019）
首先，唑吡坦CR即刻顯示出助眠效應，體現在ISI得分最小二乘估值優于安慰劑組（11.2 vs. 13.8, p=0.004）。值得注意的是，輕中度失眠患者（SSI總分8-21，53人）使用唑吡坦CR后，睡眠改善并不顯著（p＞0.05）；然而針對嚴重失眠患者（SSI總分＞21，N=50），唑吡坦CR的表現則顯著優于安慰劑（平均差=-5.23, SE=1.43; p＜0.001）。
此外，唑吡坦CR在入睡潛伏期等一系列睡眠指標上也展現出數值上的優勢。
自殺觀念改善
使用SSI評估自殺觀念時，唑吡坦CR組與安慰劑組無顯著差異（SE=0.83; 95% CI=-2.19, 1.08; Cohen’s d=-0.11），且研究中心對這一結果無影響。然而，在調整其他抑郁癥狀之后，自殺觀念評分的下降與失眠的改善呈正相關。治療結束時，唑吡坦CR組與安慰劑組分別有61%和57%的受試者SSI總分為0。
圖2 使用C-SSRS評估自殺觀念時的組間差異；紅：唑吡坦CR；藍：安慰劑（McCall WV, et al. 2019）
使用C-SSRS評估自殺觀念時，唑吡坦CR的表現則顯著優于安慰劑組（p=0.035），治療效應量Cohen’s d=-0.26。與失眠癥狀類似，相比于輕中度失眠患者，基線重度失眠的患者接受唑吡坦CR治療后的獲益有數值上的優勢。
其他療效轉歸
隨著治療的進行，唑吡坦CR組與安慰劑組受試者的抑郁癥狀評分及CGI-S評分均有顯著改善（p＜0.001），但兩組無顯著差異。
無望感、生活質量、針對睡眠的病態信念及態度、夢魘等方面，兩組均較治療前顯著改善，但組間均無顯著差異。只有在CGI-I評分上，唑吡坦CR體現出了相比于安慰劑的優勢（p=0.022）。
不良事件
唑吡坦CR組與安慰劑組均無死亡及自殺未遂事件發生。唑吡坦CR組及安慰劑組分別有61%和71%的受試者出現非嚴重不良事件，發生率由高到低分別為傷風癥狀及流感、惡心和腹瀉、頭痛。
此外，研究結束后2周內對受試者進行電話隨訪，發現即便已經停藥，兩組失眠及自殺觀念的改善效應仍持續存在。
結論
REST-IT研究顯示，在SSRI治療的基礎上聯用唑吡坦CR，可以更好地改善伴有失眠的門診抑郁癥患者的睡眠問題，且受益者主要為基線失眠嚴重的患者。使用SSI評估自殺觀念時，唑吡坦CR未能顯著減輕患者的自殺觀念；然而使用C-SSRS時，研究得到了陽性結果，且同樣是嚴重失眠患者獲益更顯著。基于C-SSRS，唑吡坦CR帶來的自殺觀念方面的獲益為輕度（平均差=-0.41, SE=0.21）。
使用不同評估工具時，研究得到了不同的結果。目前尚無比較SSI與C-SSRS在隨機對照研究中的相對表現的研究，故難以確定應優先使用前者還是后者。目前發現，兩種量表對自殺觀念強度的評估存在顯著相關性，但可能側重評估的是自殺觀念強度的不同組分。
一般認為，SSRI對某些客觀睡眠指標具有不利影響；但在本項研究中，兩組受試者均報告稱，自己的睡眠狀況較前改善，即便某些客觀指標實際上是惡化的。這一現象可能與抑郁改善后患者對睡眠評價更正面或安慰劑效應有關。
除療效之外，本項研究在安全性方面的發現也很有意義。首先，隨機對照研究似乎可以安全地入組及留存那些有自殺傾向的抑郁癥患者，且這些患者對研究的依從性相當理想；并且，受試者的自殺觀念在隨機對照研究的環境下并無惡化，提示在精神藥物研究中全面排除存在自殺觀念的門診患者似乎并無必要。
REST-IT研究也存在局限性，如未入組自殺傾向更顯著的患者等；但總體而言，該研究帶給了臨床一些有益的啟示。例如，SSRI單藥治療本身即可改善失眠癥狀（而非指標）及自殺傾向，因此并非所有門診抑郁癥患者都需要聯用助眠藥物；然而，若短期、少量使用助眠藥，不僅失眠癥狀有望更好地改善，自殺觀念的減輕也可能更迅速，尤其是那些失眠相當嚴重的患者。
文獻索引：McCall WV, Benca RM, Rosenquist PB, et al. Reducing Suicidal Ideation Through Insomnia Treatment (REST-IT): A Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry. 2019 Sep 20:appiajp201919030267. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030267. [Epub ahead of print]
